Disney Pixar presenteert met trots het hilarische verhaal over twee zeer verschillende monsters die elkaar ontmoetten en vrienden voor het leven werden in een film boordevol hilarische gillers en barstensvol emotie.
Al sinds hij een klein monstertje was, droomt student Mike Wazowski (Billy Crystal) ervan om een Bangmaker te worden. Hij weet beter dan wie dan ook dat de beste Bangmakers van de Monster Universiteit (MU) komen. Maar tijdens zijn eerste semester op MU vallen Mikes plannen in het water wanneer hij de patser James P. Sullivan,'Sulley' (John Goodman) tegenkomt, een geboren Bangmaker. De concurrentiestrijd van de twee loopt zo uit de hand dat ze beiden uit het elite Bangmakerprogramma van de Universiteit worden getrapt. Nu hun dromen tijdelijk de kop zijn ingedrukt, beseffen ze dat ze zullen moeten samenwerken, met ook nog een eigenaardig stelletje uiteenlopende monsters, als ze willen dat alles weer op hun pootjes terecht komt.